Educatie - Opium

Pijnstillend, euforisch en slaapverwekkend
De papaverplant en zijn kalmerende en analgetische effecten zijn al heel lang bekend op veel verschillende plaatsen in de wereld. Een van de oudste effectieve medicijnen, opium, komt uit het melksap van de opium papaver (klaproos) ‘Papaver somniferum’. [1] Het wordt en werd voor sociale en medische toepassingen gebruikt vanwege de euforie, de analgesie (pijnstilling). Ook werkt opium slaapverwekkend en voorkomt het diarree.[2] De kalmerende effecten van de papaver waren al bekend bij de Chinese keizer Shen Nong en de papaver wordt ook al genoemd in het Ebers papyrus (een van de belangrijkste en oudste papyrusrollen met medische informatie, uit 1550 v.Chr.). De Griek Homerus rept er al over in de negende eeuw voor Christus. In centraal Europa zijn er resten gevonden van papaverplanten in nederzettingen uit de steentijd. De papaverplant heeft zijn eerste uitvoerige beschrijving gekregen in de ‘Historia Plantarum’ van Theophrastus (ongeveer 371-287 v.Chr.). In het oude Rome werd later ook beschreven hoe je het beste het sap uit de papaverplant kon halen. [1] Vanaf het eind van de zeventiende eeuw werd de papaverplant in Brittannië oraal gebruikt als opiumtinctuur.[2]

Isolatie van opium
Echter, de geschiedenis van het moderne onderzoek naar opium is pas in 1803 begonnen in apotheken in Parijs en Paderborn. Een apotheker in Parijs, Jean François Derosne, had een kristalzout geïsoleerd tijdens het ontwikkelen van een nieuwe analytische test om te bepalen of er opium aanwezig was. Dit rapporteerde hij in een brief aan de ‘Societé de Pharmacie’. Hij kon niet veel zeggen over wat voor soort kristallen het waren, maar kon alleen zeggen dat het geen plantenzuur was. Een jaar later rapporteerde een andere Fransman, genaamd Armand Séguin, de isolatie van een plantenzuur en een narcoticum (een verdovend middel) uit opiumsap. Dit werd echter pas in 1814 gepubliceerd in ‘Annales de Chimie’, toen andere onderzoekers dit ondertussen ook al hadden ontdekt.

Ontdekking morfine
In hetzelfde jaar voltooide een jonge Oostenrijker, genaamd Friedrich Wilhelm Adam Sertürner, zijn farmaceutisch leerlingschap in de Paderbornse Apotheek van de prins, waarna hij tweeënhalf jaar in de Adelaarsapotheek de samenstelling van opium bestudeerde. Séguin en Sertürner vonden op ongeveer hetzelfde moment een organisch zuur dat geen verdovend effect had, welke Sertürner papaverzuur of meconzuur noemde. Wanneer Sertürner de vloeistof die hij gebruikte voor zijn opiumzuur alkaliseerde en in alcohol kristalliseerde kreeg hij nog een ander bestanddeel, dat wel een verdovend effect had op honden. Dit bestanddeel noemde hij ‘morphium’ en vond uit dat dit het principium somniferum (wat wil zeggen slaapbestanddeel) was van de opium. [3] Hij publiceerde een artikel in ‘Johan Trommsdorffs Journal der Pharmazie’ waarin hij zei dat het een basische stof was, omdat het vrije zuren neutraliseerde. In 1815 begon Sertürner pas met de chemische analyse van de stof en in 1817 publiceerde hij zijn resultaten in het tijdschrift ‘Gilberts Annalen der Physik’. Hieruit bleek dat de stof bestond uit koolstof, waterstof, zuurstof en stikstof.

Eigenschappen ontrafeld
Toen dit bekend werd publiceerde Joseph Louis Gay-Lussac dit meteen in het Frans in ‘Annales de Chimie’ en hij schreef in datzelfde nummer nog een artikel waarin hij de basische reactie van de verdovende stof naar voren bracht. Hij veronderstelde dat er meer basische stoffen gevonden konden worden in planten die bioactieve eigenschappen hadden. Veel van de stoffen die uit planten werden gehaald, bevatten stikstof en vertoonden een basische reactie. Gay-Lussac stelde hierop voor om het achtervoegsel –ine te gebruiken aan plantenbasen, waardoor de morfium van Sertürner morfine werd. De basische stoffen die uit planten gehaald werden, werden na 1818 op voorstel van Wilhelm Meister alkaloïden genoemd.

Van opium tot rattengif
In de jaren hierna werd Frankrijk het centrum van het onderzoek naar alkaloïden, met de isolatie van strychnine en kinine. Een collega van Gay-Lussac, genaamd Jean Robiguet, probeerde de experimenten van Sertürner te reproduceren. Terwijl hij dit deed ontdekte hij verschillen in de reacties van de zouten die ontdekt waren door Derosne en Sertürner. Hieruit concludeerde hij dat er meer dan één plantenalkaloïde betrokken was en dit bleek later waar te zijn. De stof die Derosne had geïsoleerd was narcotine en werd later noscapine genoemd. Ondanks dat de stof geen verdovend effect had, wordt het nog wel steeds gebruikt voor de onderdrukking van hoest. Sertürner wist zelf al dat zijn stof niet de enige alkaloïde was in het sap, maar dat ongeveer tien tot twintig procent van het opiumsap uit alkaloïden bestond en dat morfine daar enkel de helft van was.

Papaverine en beheersing van spasmen
G. Merck isoleerde in 1848 nog een ander alkaloïde uit opium, die ervoor zorgde dat dieren gingen slapen. In 1917 ontdekte David Macht op de Johns Hopkins University dat het effect van deze stof bestond uit het onderdrukken van de samentrekkingen van de gladde spieren in het maagdarmkanaal. Deze stof werd papaverine genoemd en werd een chemische voorloper van veel medicijnen die spasmen of andere onvrijwillige bewegingen onderdrukken die door de hersenen veroorzaakt worden.

Codeïne en hoestdemping
Pas in 1923 werd door John Gulland en Robert Robinson de juiste chemische structuur van morfine ontdekt. Onderzoekers waren ondertussen al bezig om betere en effectievere stoffen te vinden dan morfine, door bepaalde groepen aan morfine te veranderen. Een methyl ester van morfine, genaamd codeïne, leidde tot het idee om nog meer andere esters van morfine te maken, zoals ethyl ester, wat lang gebruikt is voor de onderdrukking van hoest.

De pijnstiller heroïne
De eerste pijnstiller die echt bekend werd was diacetylmorfine, beter bekend als heroïne. Heroïne geeft minder demping van de ademhaling, maar bleek meer verslavend. De hoop om een pijnstillend middel te vinden zonder negatieve bijwerkingen werd niet echt beloond. Gelukkig heeft dezelfde Felix Hoffmann hetzelfde trucje met azijnzuuranhydride uitgehaald op salicylzuur en ontdekte daarmee ook Aspirine. Hoewel Bayer het verhaal van Felix Hoffmann en zijn zieke vader in de wereld bracht, was het in werkelijheid zijn Joodse baas, Arthur Eigengrun, die de stof op zichzelf testte en het de naam Aspirine gaf.

De structuur van morfine
Rudolf Grewe was de eerste persoon die het voor elkaar kreeg om de complete morfine structuur te synthetiseren, welke bekend werd onder de naam N-morphinan. Alhoewel de precieze structuur van morfine niet nodig was om te werken met de stof, heeft de kennis van de structuur van morfine en de ontwikkeling van een manier om deze stof zelf te synthetiseren een modern tijdperk geopend waarin semi-synthetische en synthetische afgeleiden van opiumalkaloïden zijn ontwikkeld.

En verder …

1. Drews J. In quest of tomorrow’s medicines. New York: Springer-Verlag; 1999
2. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology, London, Churchill Livingstone, 5e druk, H 40.
3. Klockgether-Radke AP. F.W. Sertürner and the Discovery of Morphine, 200 Years of Pain Therapy with Opioids. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2002; 37: 244-249.

Figuren van de chemsoc.org/timeline.
©2007-LH/DB/EEM