Educatie - Farmacogenetica Wat is farmacogenetica? Vroeger paste de apotheker de therapie aan op basis van leeftijd en gewicht, met een nomogram. Sinds we kennis hebben van het DNA, weten we dat dit niet voldoende is. Er is zelfs gesuggereerd dat slechts bij eenderde van de patiënten het gewenste effect wordt bereikt. Wat zouden we dan wel moeten doen? Zowel de concentratie van een geneesmiddel in het lichaam kan afhankelijk zijn van de patiënt zelf, als ook het effect dat die concentratie op de patiënt heeft. Voor de concentratiemeting is therapeutic drug monitoring (TDM) mogelijk. Welke genetische verschillen kunnen er zijn? Ieder individu reageert anders op geneesmiddelen, voeding en omgevingsstoffen, net zoals op micro-organismen. In onze 3 miljard DNA-nucleotides zitten een 22.000 genen, die tot honderdduizenden eiwitproducten kunnen leiden. In ieder van onze 100 biljoen cellen is de onderlinge verhouding van deze eiwitten ook weer anders; geen enkele cel is gelijk; net als het individu. Veranderingen op DNA-niveau kunnen leiden tot veranderingen op RNA- en eiwitniveau. Denk hierbij niet alleen aan mutaties, maar ook aan volledige deleties, alternatieve manieren om de exonen in het mRNA te koppelen bij het weghalen van de intronen, frame shifts, repeats en andere complexe zaken. Alles wat fout kan gaan, is fout gegaan. Het enige dat echt bewaard is gebleven is de TTAGGG sequentie die aan de staart van de chromosomen (telomeren) zit. Die sequentie is bij alle levende wezens hetzelfde, en een andere zal niet met leven verenigbaar zijn. Dankzij het feit dat onze vader en moeder geen eeneiige tweeling zijn, hebben wij twee maal verschillende genetische informatie in alle cellen, behalve de kiemcellen. Als er iets fout is gegaan in het ene allel, is er misschien voldoende goed genproduct afkomstig uit het andere allel. Door herhaalde inteelt kunnen beide allelen echter zodanig identiek worden dat het kaartenhuis in elkaar kan storten. De kwetsbaarheid van onze veestapel illustreert dit soms op een pijnlijke manier. Een mutatie of SNP (single nucleotide polymorphism, spreek uit snip) hoeft niet per se door te werken in een ander genproduct. Vanwege de redundantie van de genetische code (64 codons voor slechts 20 aminozuren) kan een mutatie stil zijn en hetzelfde aminozuur opleveren. Soms is zelfs een stille mutatie niet echt stil; omdat er op DNA-niveau wel degelijk iets is veranderd, kan er ook een andere RNA-conformatie ontstaan. Een SNP kan ook buiten het gen zitten. Moeten we de SNPs snappen? Nee, we hoeven SNPs niet te snappen voor we ze kunnen gebruiken. We komen er door statistische berekening achter dat een chromosoom of een gen of een SNP geassocieerd is met een ziekte of met een respons op een geneesmiddel. Dat is nog geen bewijs en zeker nog geen begrip. Als er een SNP dicht in de buurt zit van een gen, dan zal het telkens meegaan in de overerving. We kunnen dus vaststellen dat bij een bepaald fenotype (b.v. ziek of 'reageert niet op geneesmiddel') een bepaalde serie SNPs hoort, misschien zonder oorzakelijk verband. Als iemand anders ook dat SNP profiel (een soort barcode) heeft, zal deze ook wel ziek zijn of ook niet reageren op het geneesmiddel. Dit is dus allemaal al nu toepasbaar. We hoeven dus niet eerst veel meer te snappen over ziektes en over geneesmiddelenwerking. We maken van proefpersonen in een klinisch onderzoek een geneesmiddel-responsprofiel (dus ook een bepaalde barcode) en noteren hoe goed het geneesmiddel werkte of welke bijwerkingen er waren. Als een latere patiënt van hetzelfde genotype is zal deze op dezelfde manier reageren op het geneesmiddel. Liever begrijpen we echter waarom dit zo is. Van sommige genproducten snappen we nu al hoe ze geneesmiddel-respons beïnvloeden en hieronder volgen enige voorbeelden. Voorbeelden van carriers Een verschillende respons kan berusten op het feit dat het geneesmiddel überhaupt niet ter plekke komt. Behalve passief transport, vindt er ook actief transport plaats, vaak met behulp van carriers. Zo worden di- en tripeptiden, maar ook geneesmiddelen als penicillines, cefalosporines en ACE-remmers, die op di- en tripeptiden lijken, actief geabsorbeerd in het maagdarmkanaal. Genetische verschillen in deze carriers zouden dus zelfs kunnen voorkómen dat een geneesmiddel in de bloedbaan komt. Bij andere carriers, zoals het P-glycoprotein dat door het multi-drug resistance gen MDR-1 wordt gecodeerd, zijn al polymorfismen gevonden. Aangezien dit eiwit geneesmiddelen uit de cel transporteert is het ook hier belangrijk om te weten welk genotype iemand is, zeker bij geneesmiddelen met een kleine therapeutische breedte (klein verschil tussen de effectieve en giftige dosis), zoals digoxine. Voorbeelden van metabolisme Voordat geneesmiddelen worden geëlimineerd, ondergaan ze meestal een serie metabole omzettingen, waardoor ze meer hydrofiel worden en makkelijker worden uitgescheiden in de urine. Sommige geneesmiddelen hebben echter metabole activering nodig om te kunnen werken. Zo wordt codeïne omgezet in het actieve morfine door Cyp450-2D6 en wordt het antimalariamiddel proguanil door Cyp450-2C19 geactiveerd. Werking en concentratie hangen dus af van de samenstelling van deze Cyp enzymen. Deze cytochroom P450 (Cyp450) familie van enzymen is een oude bekende binnen de farmacogenetica. Deze enzymen gebruiken water, een ijzerhoudende heemgroep en electronen voor een heel scala aan enzymatische omzettingen, bedoeld voor ontgifting van vreemde moleculen, maar ook voor biotransformatie van eigen hormonen. Geneesmiddelen kunnen het voorkomen van Cyp450 enzymen verhogen of verlagen en ze kunnen slachtoffer/substraat of remmer zijn. Zo is bekend dat hyperforine in Sint Janskruid via de PXR nucleaire receptor de expressie van cytochromen verhoogt en dus voor veel bijwerkingen met gewone geneesmiddelen zorgt, onder meer de anticonceptiepil. Met Sint Janskruid is dus je depressie even weg, tot je ontdekt zwanger te zijn. Voorbeelden van receptoren Het is makkelijk voor te stellen hoe een receptormutatie de werking van een geneesmiddel kan beïnvloeden. Veel farmacologen gebruiken namelijk een omgekeerde benadering van farmacologie. Met site-directed mutagenese veranderen ze steeds de receptor in plaats van de ligand, in een in vitro celsysteem. Zodra een mutatie de werking van het geneesmiddel te niet doet, was dat aminozuur dus van belang voor de receptor of voor de geneesmiddelbinding. Een voorbeeld is dat niet 1 SNP in de b-2 adrenoceptor maar wel bepaalde combinaties van de gevonden 13 SNPs correleren met de respons van de b-2 adrenoceptor op het antiastmamiddel salbutamol [1]. De toekomst voor de farmaceutische industrie Geneesmiddelen worden duurder en duurder, omdat de klinische onderzoekingen (trials) groter en groter worden. Moet je de trials wel vergroten om achter alle bijwerkingen te komen? Kleine trials, uitgevoerd bij representanten van de farmacogenetische populatie zijn veel efficiënter. Dat wil echter wel zeggen dat niet alleen de proefpersonen in de trial uitvoerig moeten zijn getypeerd, maar ook alle potentiële patiënten. Er komen dan veel meer geneesmiddelen op de markt en de apothekers en artsen kiezen farmacotherapie op maat. De rol van de apotheker als farmaceutisch zorgverlener wordt veel belangrijker. De toekomst voor de apotheker De chips met daarop stukjes complementair DNA komen er zeker aan. Voor een optimale farmacotherapeutische begeleiding moet de apotheker het geneesmiddel-responsprofiel van de patiënt kennen. Stel dat er op 1 chip de geneesmiddel-responsprofielen van trialpatiënten zitten, die goede werking of bijwerking ondervonden van meerdere geneesmiddelen. De apotheker kan dan met een sample (wangslijmvlies?, bloed?, haar?, spuug?) en deze chip er achter komen welk geneesmiddel optimaal is voor deze patiënt, omdat complementaire DNA strands hybridiseren. Er komt dus een moment dat de zorgverzekeraars besluiten dat het goedkoper is om mensen te genotyperen, dan onwerkzame of slecht werkzame geneesmiddelen te blijven verstrekken. Het is wel de vraag wat in de apotheek en wat in speciale centra zal gebeuren. Lees verder …
Figuur van de chemsoc.org/timeline. |
Dat is echter nooit een succes geworden. Hoewel de apothekers voldoende analytisch gekwalificeerd zijn, heeft men misschien wel op economische gronden besloten TDM slechts in bepaalde gevallen uit te voeren en alleen in de kliniek. De effect-meting is ook moeilijk. De patiënt komt vaak niet terug bij de arts en huisartsen kunnen weinig meetwaarden verkrijgen. Soms worden er klinisch-chemische of microbiologische parameters gebruikt. Verder geldt: voor iedere patiënt hetzelfde pilletje. In Nederland zijn we trots op het kleine aantal geregistreerde geneesmiddelen en in de ziekenhuizen wordt hiervan slechts een fractie opgenomen in het formularium. Ondertussen is in de VS 'drug-related death' de vierde doodsoorzaak. We geven blijkbaar de goede geneesmiddelen aan de verkeerde mensen. Of geven we toch de foute geneesmiddelen? Dit is het terrein van de farmacogenetica.
|